一文读懂纯红细胞再生障碍性贫血

纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）是一种综合征，表现为正细胞正色素性贫血，伴有明显的网状红细胞减少、骨髓红细胞前体明显减少或缺乏。PRCA的异常只限于红系，如若伴有其它系异常通常是由于共存其它疾病。

PRCA分类

表1纯红细胞再生障碍性贫血分类

表1总结了PRCA分类。先天性PRCA的代表是Diamond-Blackfan贫血（DBA），常伴有体格上异常，是核糖体蛋白基因突变所致。美国的Means教授在BLOOD杂志上发表文章主要论述获得性PRCA，原发性获得性PRCA是一种自身免疫性疾病，由免疫机制异常导致红系分化障碍，可由自身抗体介导，也可由其它免疫学过程介导。如果由自身抗体介导，可靶向红系前体细胞的任一阶段。

原发性获得性骨髓增生异常PRCA是骨髓增生异常综合征的少见表现，形态学特征是红系增生减低，病理生理学上不同于本文描述的其它类型PRCA；儿童期短暂红系原始细胞减少是原发性获得性PRCA的少见自限性变体，发生于3月-4岁儿童，虽然也有家族性病例报道，但看起来多数病例是自身免疫性疾病。

继发性获得性PRCA可能与如下疾病有关，包括自身免疫/胶原血管性疾病、淋巴增殖性疾病（特别是慢性淋巴细胞白血病）、感染（特别是B19细小病毒感染）、怀孕、造血系统恶性疾病、非造血系统肿瘤、药物和毒性物质等。

继发性获得性PRCA的机制多为免疫性的，但并非全部为抗体介导，这在自身免疫/胶原血管性疾病相关的PRCA中尤为突出。一些发生PRCA较少的疾病，特别是非淋巴增殖性造血系统恶性肿瘤中，如慢性髓系白血病或非胸腺瘤的实体瘤中，PRCA的临床经过与诱发疾病并不吻合，提示可能只是偶然巧合。

继发性PRCA的特殊综合征

1.B19细小病毒相关PRCA

人类B19细小病毒与再障危象有关，可见于慢性溶血患者，如镰状细胞贫血。B19细小病毒可引起免疫功能受抑患者发生慢性PRCA，病毒通过红细胞表面P抗原直接感染人红细胞前体，如果红细胞前体不表达P抗原则对B19细小病毒感染有抵抗作用。

2.重组人促红素诱导的抗体介导的PRCA

针对促红素（EPO）的抗体可引起原发性自身免疫性PRCA，比较少见。上世纪90年代起，肾功不全患者使用重组人EPO治疗后发生与抗EPO抗体有关的PRCA开始有报道，发病患者主要与皮下使用EPO有关，超过90%的病例与某种EPO产品有关。流行病学研究显示预充注射器的橡胶塞滤液、特别是某些EPO配方中的稳定剂可能对诱发PRCA有辅助作用。上述可疑因素解决后，新发病例较少出现。

3.胸腺瘤相关PRCA

胸腺瘤与继发PRCA关系密切，曾经认为胸腺瘤与50%的PRCA相关，PRCA可能先于胸腺瘤诊断或发生于胸腺瘤切除后。最近研究显示PRCA在胸腺瘤患者中不足5%，PRCA患者出现胸腺瘤的频度为7%～10%。

4.淋巴增殖性疾病相关PRCA

淋巴增殖性疾病中与PRCA关系最密切的是慢性淋巴细胞白血病和大颗粒淋巴细胞白血病（LGL），其它疾病如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及华氏巨球蛋白血症也与PRCA有关，具体见表1。许多小型研究提示原发性获得性PRCA中，克隆性T细胞疾病频度增加，此时PRCA由免疫介导，但多为非抗体介导。

5.药物和化学物质相关PRCA

至少50种药物和化学物质与PRCA有关，包括许多可疑的具有血液毒性的药物，如苯妥英、咪唑硫嘌呤和异烟肼。表2列举了几种与PRCA有关药物，相关机制研究并不多。与苯妥英和利福平有关的PRCA，与IgG介导的抑制红细胞生成有关。很多可能与PRCA有关的化学物质并未出现在表2，如苯、醋甲唑胺、氟脘、磺胺噻唑、鲁米娜、甲砜霉素和甲苯磺丁脲等。

表2与PRCA有关的药物

阿仑单抗

别嘌呤醇

氨苄青霉素

咪唑硫嘌呤

卡马西平

头孢菌素

克拉屈滨

氯磺丙脲

氯喹

氯吡格雷

氨苯砜/乙嘧啶

苯妥英

Epo

雌激素

非诺洛芬

氟达拉滨

干扰素

异烟肼

拉米夫定

亮丙瑞林

利奈唑胺

米卡芬净

麦考芬酸酯

D-青霉胺

保泰松

普鲁卡因

病毒唑

利福平

柳氮磺胺吡啶

舒林酸

他克莫司

复方磺胺甲恶唑

丙戊酸

齐多夫定

6.ABO不相容干细胞移植相关PRCA

ABO不相容骨髓或干细胞移植后的PRCA很常见，多发生于A型供者和O型受者之间。最近报道发生率为7.5%，此种PRCA经过一段时间输血支持治疗后，很大部分可自行缓解，不过有30%～40%的患者发展为慢性PRCA，需要进一步治疗。

临床表现与诊断

1.临床表现

原发性获得性PRCA并没有特异的临床表现，症状体征只与贫血有关。因为PRCA只是单纯贫血，血红蛋白浓度逐渐下降给患者充分的适应过程，因此症状可能与贫血程度并不相符。继发PRCA的表现可能与相关疾病有关。

2.实验室结果与诊断评估

（1）外周血计数

PRCA中的红细胞是正细胞、正色素，绝对网织红细胞计数低于/mL（比例1%），许多病例中更低，当较高网织红细胞水平时诊断PRCA需谨慎。通常白细胞计数、白细胞分类和血小板计数正常。如果同时存在炎症，可能白细胞会有所减少，或有轻度血小板计数异常，也可以有轻度淋巴细胞增加。

（2）骨髓形态学

诊断PRCA需要骨髓检查，原发获得性（自身免疫）PRCA的骨髓增生程度、髓系和巨核细胞成熟情况正常。诊断PRCA时要有原始红细胞缺乏（正常时1%），有时可看到早幼红细胞和/胞浆嗜碱原始红细胞，但分类计数不应超过5%。大的早幼红细胞且有胞浆空泡和伪足时提示B19细小病毒感染，但不具有诊断作用（图1）。淋巴细胞、浆细胞、淋巴细胞聚集可能会有轻度增多，这种现象反应的是免疫/炎症活化。铁染色通常正常。因为缺少红细胞前体，环形铁幼粒细胞很难见到，如果存在，提示骨髓增生异常综合征。

（3）细胞免疫/细胞遗传学

与全血细胞减少一样，应当留取骨髓标本进行相关检查，包括细胞免疫、细胞遗传学和T细胞受体克隆性分析。特征性的PRCA异常细胞遗传学提示为骨髓增生异常的PRCA变体。如果淋巴细胞和浆细胞增加，作为获得性免疫性PRCA，它们应当是多克隆的，如果存在克隆性淋巴细胞，提示PRCA继发于某种淋巴增殖性疾病。T细胞受体基因重排检查应当常规进行。

图1HIV患者诊断PRCA，与B19细小病毒感染相关，涂片正中是巨大的早幼红细胞

（4）检测细小病毒

所有骨髓诊断PRCA的病例都应进行B19细小病毒检测，方法为外周血PCR检测。

（5）影像学检查

成人PRCA患者、无细小病毒感染证据或继发PRCA证据时，应进行胸部CT检查以排除胸腺瘤，后者是治疗的适应症。

治疗

1.一般治疗

与胸腺瘤、B19细小病毒、ABO不相容干细胞移植、EPO诱导抗体介导或怀孕相关的PRCA将在下文详述。

DBA应给予糖皮质激素治疗，通常是强的松，造血干细胞移植可用于激素治疗无反应患者；骨髓增生异常原发PRCA应按照骨髓增生异常综合征治疗；如果患者正在使用与PRCA有关药物，应考虑实验性停用药物；如果存在与PRCA相关的感染性疾病，应给予相关治疗；如果是慢性淋巴细胞白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤或是其它淋巴增殖性疾病引起的PRCA，就应治疗这些疾病。

对于原发性获得性自身免疫PRCA、LGL相关PRCA、实体瘤相关PRCA或是对其它治疗疗效欠佳的继发性PRCA，应给予免疫抑制治疗。通常继发于自身免疫/胶原血管性疾病的PRCA对相关疾病的治疗有反应，临床实践中这类疾病的治疗通常是免疫抑制治疗，治疗目标是获得正常的血红蛋白，无需输血，部分缓解是无需输血，血红蛋白虽未达正常但可接受。

2.免疫抑制/免疫调节

表3列出了4项评估免疫抑制治疗研究的数据，总体说来使用免疫抑制药物持续治疗，可使大约2/3的PRCA患者缓解。传统的免疫抑制治疗是先使用口服糖皮质激素，多为强的松，剂量与免疫性血小板减少性紫癜相似（1mg/kg），大约有40%的缓解率。治疗缓解后强的松逐渐减量，如果未获缓解强的松可减量后与其它药物联合治疗。

表3PRCA对免疫抑制治疗的反应

治疗药物

患者（有反应/总人数）

反应率

糖皮质激素

50/

39%

细胞毒药物

46/

41%

环孢素A

37/48

77%

ATG

10/19

53%

多药联合

91/

68%

最有效的免疫抑制药物是环孢素A，总的反应率超过75%，而且其中很多患者是其它治疗方法失败后才使用环孢素A治疗的。环孢素A是PRCA治疗的一种选择，可用作激素后的二线治疗，开始剂量为6mg/kg/日，有时可与30mg/日的强的松合用，环孢素A谷水平应当在～ng/mL，应监测肝肾功能，血红蛋白浓度正常后，环孢素A应缓慢减量，可能还需要维持治疗。

细胞毒药物如咪唑硫嘌呤或环磷酰胺（通常与口服激素联合）可用于激素或环孢素A无反应患者，反应率约为40%；他克莫司对PRCA也有效，可替代环孢素A，但有报道认为其可导致PRCA；利妥昔单抗对原发性自身免疫性PRCA有效，但主要用于继发于淋巴增殖性疾病引起的PRCA；抗胸腺细胞球蛋白（ATG），采用与治疗再障同样剂量，可使50%原发性自身免疫性PRCA获得缓解。

原发难治性PRCA的治疗反应率相对较低，可用的药物包括静脉丙种球蛋白、血浆置换、脾切除和骨髓移植。日本曾长期随访免疫抑制治疗的PRCA患者，原发性自身免疫性PRCA中位生存不足个月，与LGL或胸腺瘤相关PRCA，中位生存分别为.8和.1个月份，死亡主要原因是感染和器官功能衰竭。预测死亡的因子是PRCA难治或复发。

3.治疗B19细小病毒相关PRCA

每个诊断PRCA的患者都应检测B19细小病毒，一旦发现B19细小病毒感染证据就应给予静脉丙种球蛋白治疗，该治疗高度特异有效。静脉丙种球蛋白的疗程与免疫性血小板减少性紫癜相似，2g/kg，分作5天应用。有研究显示第一疗程丙种球蛋白治疗后93%的患者缓解，但大约1/3会复发，中位复发时间4.3个月。

4.治疗胸腺瘤相关PRCA

如果PRCA患者同时存在胸腺瘤，通常需要切除。早期研究报道，不足1/3的患者出现复发，血红蛋白可能不能完全恢复正常，复发很常见。此外PRCA可能在胸腺瘤切除后才出现，这一点使人们质疑胸腺切除的作用，需要进一步研究。

5.ABO不相容造血干细胞移植后的PRCA

ABO血型不相容造血干细胞移植可产生血凝素，针对供者红细胞和红细胞前体，导致PRCA。发生自发缓解的频度很高，但可能需要输血支持。如果移植后血凝素持续存在超过2个月，自然缓解的可能性很低。减少这个问题的方法包括调整免疫抑制方案、供者白细胞输注、血浆置换和利妥昔单抗治疗。

6.rhEpo-诱导的抗体介导的PRCA

识别了诱发抗EPO抗体发生的风险因素并予以改善后，大大降低了PRCA的发生率。对已出现PRCA的患者应给予环孢素A治疗（±强的松）作为首选，还可考虑肾移植。对不再能检测到EPO抗体的患者重新启动EPO治疗已有成功报道，但极具危险性，通常不推荐。重新启用EPO时推荐静脉使用，可减少免疫原性，但有时仍可导致PRCA复发。

7.怀孕相关PRCA

比较少见，也无相关治疗推荐。多数PRCA在怀孕结束后可缓解，可予输血治疗，强的松可用于免疫抑制治疗，环孢素A和其它免疫抑制剂对胎儿有明显影响，增加孕妇并发症发生率，应避免使用。B19细小病毒检测和治疗是合理的选择。

总结

如果患者只是单纯贫血伴有明显网织红细胞减少时应怀疑PRCA，诊断需要骨髓检查，证实缺少原始红细胞。评估获得性PRCA应着重鉴别是否为骨髓增生异常综合征表现为红系低增生，或是PRCA与药物、B19细小病毒感染、胸腺瘤或是与淋巴增殖性疾病相关，需要针对相关疾病进行治疗。

无论是原发还是继发获得性PRCA，免疫抑制是主要治疗，环孢素A±强的松似乎是最有效的治疗方法。

责任编辑：张小熊

投稿合作：zhangying

图片来源：视觉中国正版图库

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